Ruolo di p3Alcβ nella malattia di Alzheimer
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XVI – 30 novembre 2019.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Le alcadeine (Alc) costituiscono una famiglia
di proteine di membrana tipo I dei neuroni, denominate Alc(alfa), Alc(beta) e
Alc(gamma). Le Alc sono espresse prevalentemente nelle cellule nervose e
presentano nella massima parte dei casi una co-localizzazione con la grossa
molecola proteica che costituisce il precursore dei peptidi beta-amiloidi (β-APP,
da β-amyloid precursor protein) nell’encefalo dei mammiferi. Le Alc
e l’APP mostrano una funzione identica come recettore cargo della kinesina-1, e
le fisiologiche reazioni proteolitiche che scindono le Alc sono molto simili a
quelle che riguardano l’APP.
Saori Hata e colleghi del Dipartimento di Neuroscienze
dell’Università di Hokkaido (Giappone) nel 2009 hanno scoperto che le α-secretasi
ADAM 10 e ADAM 17 primariamente scindono le proteine Alc e innescano il successivo
clivaggio secondario - all’interno della membrana - dei frammenti c-terminali
di Alc da parte del complesso γ-secretasi presenilina-dipendente, così
generando peptidi Alc “APP p3-simili” e non tendenti all’aggregazione, cioè
p3-Alc.
I ricercatori giapponesi hanno determinato la sequenza
amminoacidica completa di p3-Alc(alfa), p3-Alc(beta) e p3-Alc(gamma), le cui
specie maggiori nel fluido cerebrospinale umano (hCSF) contano 35, 37 e 31
aminoacidi, rispettivamente. Saori Hata e colleghi hanno dimostrato che le varianti
in C-terminale di p3-Alc sono modulate da mutazioni della presenilina 1
associate a FAD, che accrescono le specie minori di βA42, le quali
alterano il livello delle specie minori di p3-Alc. In ogni caso, l’entità delle
alterazioni C-terminali di p3-Alc(alfa), p3-Alc(beta) e p3-Alc(gamma) non erano
equivalenti, suggerendo che un tipo di disfunzione della γ-secretasi non
risulta nel fenotipo equivalente nella scissione delle proteine di tipo I della
membrana[1].
Dieci anni dopo questi studi, Saori Hata e colleghi,
collaborando con numerosi ricercatori australiani, uno francese e uno
statunitense del Mount Sinai Hospital, hanno condotto una nuova e interessante
sperimentazione, che ha preso le mosse dalla genesi dei peptidi neuronici
p3-Alcβ dal precursore Alcβ mediante la scissione operata da α-secretasi
e γ-secretasi del precursore APP, per accertare se p3-Alcβ sia
implicata nello sviluppo della patologia alzheimeriana.
(Hata S., et al. Decrease
in p3-Alcβ37 and p3-Alcβ40, Products of Alcadein β Generated by γ-Secretase
Cleavages, in Aged Monkeys and Patients with Alzheimer’s Disease. Alzheimer’s & Dementia Translational
Research & Clinical Interventions 5: 740-750, 2019 – Epub ahead of print doi: 10.1016/j.trci.2019.09.015,
2019).
La provenienza degli autori è prevalentemente
la seguente (elencati 19 istituti): Laboratory of Neuroscience, Graduate School
of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University, Sapporo (Giappone); Center of
Excellence for Alzheimer’s Disease Research Unit, Edith Cowan University, Joondalup,
WA (Australia); Co-operative Research Centre for Mental Health, Carlton, VIC (Australia);
Department of biomedical Sciences, Faculty of Medical and Health Sciences,
Macquarie University, Sydney, NSW (Australia); ManRos Therapeutics, Centre de Perharidy,
Roscoff, Bretagne (Francia); Mount Sinai Center for Cognitive Health and NFL
Neurological Care, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY (USA).
I ricercatori hanno sviluppato un nuovo saggio sandwich-ELISA
(enzyme-linked immunosorbent assay) per quantificare i livelli di p3-Alcβ
nel fluido cerebrospinale (CSF).
Sono stati condotti saggi analitici nella scimmia e
nell’uomo. Nei primati sub-umani è stato rilevato un progressivo decremento dei
livelli di concentrazione di p3-Alcβ nel CSF al crescere dell’età, ed è
stato osservata nelle scimmie una ridotta espressione di p3-Alcβ nei
neuroni del cervello con l’invecchiamento. Lo studio nell’uomo ha consentito di
rilevare un elemento particolarmente significativo: i livelli di p3-Alcβ
nel CSF dei volontari si riducevano in una proporzione molto maggiore nei
pazienti affetti da malattia di Alzheimer, rispetto ai controlli della stessa
età anagrafica. È stato poi registrato nei soggetti portatori di mutazioni nel
gene presenilina un livello significativamente più basso di p3-Alcβ nel
CSF.
Uno studio cellulare con un modulatore inverso della γ-secretasi
ha ridotto in maniera rimarchevole la genesi di p3-Alcβ37, con un
corrispettivo aumento della produzione e dei livelli di Aβ42.
In conclusione, il rapporto fra le evidenze ottenute
dagli autori dieci anni fa sulla genesi dei peptidi p3-Alcβ e la
patogenesi della malattia di Alzheimer si può così sintetizzare: la riduzione della
produzione di p3-Alcβ legata al processo fisiologico di invecchiamento può
associarsi al deficit determinato dall’attività di γ-secretasi aberranti,
contribuendo ad accelerare la progressione della patologia.
L’autore
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la
collaborazione e invita alla lettura delle recensioni di studi di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-30 novembre 2019
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